Σημαντική ελληνική έρευνα για το μηχανισμό ανάπτυξης και το DNA-ανάπτυξη νέων μεθόδων για την πρόληψη ή τη θεραπεία νοσημάτων που σχετίζονται με τη γήρανση και τον καρκίνο.

 



http://portal.kathimerini.gr/4dcgi/_w_articles_kathciv_1_09/02/2012_426966 

Έρευνα που πραγματοποιήθηκε στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας (ΙΜΒΒ) του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Έρευνας (ΙΤΕ), τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύονται σήμερα στην έγκριτη επιθεώρηση της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των ΗΠΑ (PNAS), οδήγησε στην ανακάλυψη ότι ένας από τους κυριότερους μηχανισμούς επιδιόρθωσης βλαβών του DNA έχει επίσης καθοριστικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη των θηλαστικών.

Το γενετικό υλικό εκτίθεται συνεχώς σε σωρεία τοξικών παραγόντων, οι οποίοι προσβάλλουν την εύθραυστη δομή του DNA, αποδιοργανώνοντας έτσι ζωτικές λειτουργίες του κυττάρου. Τα κύτταρα, προκειμένου να αποκαταστήσουν τις βλάβες του DNA, ενεργοποιούν πρωτεΐνες που εξειδικεύονται στην επιδιόρθωση των γενετικών βλαβών. Στα θηλαστικά ζώα, ένας από τους πιο διαδεδομένους επιδιορθωτικούς μηχανισμούς αφορά το μηχανισμό εκτομής νουκλεοτιδίων (Nucleotide Excision Repair-NER).

Η σπουδαιότητα αυτού του μηχανισμού για τους ανθρώπους αποδεικνύεται από μια σειρά σπάνιων συνδρόμων που προκαλούνται από εγγενείς μεταλλαγές των πρωτεΐνών του NER. Πολλοί ασθενείς με τέτοια γενετικά σύνδρομα γερνούν πρόωρα, ενώ άλλοι εμφανίζουν δραματική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης διαφόρων μορφών καρκίνου. Μέχρι σήμερα, εξαιτίας του ρόλου του NER στην επιδιόρθωση των βλαβών του DNA, οι επιστήμονες θεωρούσαν ότι τα σύνδρομα που προκύπτουν από τις μεταλλάξεις του NER οφείλονται αποκλειστικά στη σταδιακή συσσώρευση βλαβών στο DNA των κυττάρων, οι οποίες δεν επιδιορθώνονται.

Η ερευνήτρια του ΙΜΒΒ και του Τμήματος Βιολογίας του Πανεπιστημίου Κρήτης, Ειρήνη Καμηλέρη, σε συνεργασία με τον επικεφαλής της ερευνητικής ομάδας στο ΙΜΒΒ-ΙΤΕ, δρα Γιώργο Γαρίνη, όπως αναφέρεται σε ανακοίνωση του ΙΤΕ, που εδρεύει στο Ηράκλειο, χρησιμοποίησαν ως πειραματόζωα μια σειρά από γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που φέρουν βλάβες στον ίδιο το μηχανισμό του NER και γερνούν πρόωρα.

Με τα πειράματά τους, αποκάλυψαν ότι ο μηχανισμός NER συμμετέχει επίσης, εκτός από την επιδιόρθωση των βλαβών του DNA, και στην ενεργοποίηση της έκφρασης των αυξητικών ορμονών που είναι αναγκαίες για τα πρώιμα στάδια της ανάπτυξης. Οι βλάβες σε μερικές πρωτεΐνες του μηχανισμού NER οδήγησαν σε πολύ μεγάλη μείωση των επιπέδων των συγκεκριμένων ορμονών, σε καθυστέρηση της ανάπτυξης, σε πρώιμη γήρανση και στο θάνατο.

Τα αποτελέσματα της έρευνας, που δημοσιεύθηκαν σήμερα είναι πρωτότυπα, καθώς εμπλέκουν για πρώτη φορά τους επιδιορθωτικούς μηχανισμούς του DNA στους μηχανισμούς ανάπτυξης των θηλαστικών. Η ανακάλυψη αναμένεται να συμβάλει καθοριστικά στην καλύτερη κατανόηση των αιτιών που οδηγούν στην εμφάνιση πλήθους συνδρόμων. Ειδικότερα, τα νέα ευρήματα είναι πιθανό να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων μεθόδων για την πρόληψη ή τη θεραπεία νοσημάτων που σχετίζονται με τη γήρανση και τον καρκίνο.

Στην έρευνα συμμετείχαν επίσης οι ερευνητές Ισμήνη Καρακασιλιώτη, Άρια Σιδέρη, Θεόδωρος Κωστέας, Αντώνης Ταταράκης και Ιωάννης Ταλιανίδης (οι δύο τελευταίοι είναι ερευνητές του Ερευνητικού Κέντρου Βιοϊατρικών Επιστημών Αλέξανδρος Φλέμινγκ).

Link: Για την πρωτότυπη επιστημονική εργασία (με συνδρομή) στη διεύθυνση: 

http://www.pnas.org/content/early/2012/02/07/1114941109.abstract

Defective transcription initiation causes postnatal growth failure in a mouse model of nucleotide excision repair (NER) progeria

1. Irene Kamileri^a,^b, 
2. Ismene Karakasilioti^a,^b, 
3. Aria Sideri^a,
4. Theodoros Kosteas^a, 
5. Antonis Tatarakis^c, 
6. Iannis Talianidis^c, and
7. George A. Garinis^a,^b,¹

+Author Affiliations

1. ^aInstitute of Molecular Biology and Biotechnology, Foundation for Research and Technology-Hellas, Nikolaou Plastira 100, 70013, Heraklion, Crete, Greece;
2. ^bDepartment of Biology, University of Crete, Vassilika Vouton, GR71409, Heraklion, Crete, Greece; and
3. ^cBiomedical Sciences Research Center Al. Fleming, 16672 Vari, Greece

1. Edited by Philip C. Hanawalt, Stanford University, Stanford, CA, and approved January 17, 2012 (received for review September 10, 2011)

Abstract

Nucleotide excision repair (NER) defects are associated with cancer, developmental disorders and neurodegeneration. However, with the exception of cancer, the links between defects in NER and developmental abnormalities are not well understood. Here, we show that the ERCC1-XPF NER endonuclease assembles on active promoters in vivo and facilitates chromatin modifications for transcription during mammalian development. We find that Ercc1^−/− mice demonstrate striking physiological, metabolic and gene expression parallels with Taf10^−/− animals carrying a liver-specific transcription factor II D (TFIID) defect in transcription initiation. Promoter occupancy studies combined with expression profiling in the liver and in vitro differentiation cell assays reveal that ERCC1-XPF interacts with TFIID and assembles with POL II and the basal transcription machinery on promoters in vivo. Whereas ERCC1-XPF is required for the initial activation of genes associated with growth, it is dispensable for ongoing transcription. Recruitment of ERCC1-XPF on promoters is accompanied by promoter-proximal DNA demethylation and histone marks associated with active hepatic transcription. Collectively, the data unveil a role of ERCC1/XPF endonuclease in transcription initiation establishing its causal contribution to NER developmental disorders.

Footnotes

• ↵¹To whom correspondence should be addressed. E-mail:garinis@imbb.forth.gr.

• Author contributions: G.A.G. designed research; I. Kamileri, I. Karakasilioti, A.S., T.K., and G.A.G. performed research; A.T. and I.T. contributed new reagents/analytic tools; I.T. and G.A.G. analyzed data; and G.A.G. wrote the paper.
• The authors declare no conflict of interest.
• This article is a PNAS Direct Submission.
• Data deposition: Microarray data have been deposited and are available at ArrayExpress (accession nos. E-MEXP-1503, E-MEXP-835, and E-MEXP-3442).
• This article contains supporting information online atwww.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1114941109/-/DCSupplemental.